Artemisinin và các dẫn xuất của nó là hệ thống thuốc chống sốt rét mới và đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới.

Vào ngày 23 tháng 5 năm 1967, Trung Quốc thành lập nhóm chỉ đạo quốc gia về nghiên cứu thuốc chống sốt rét, hơn 60 viện và 500 nhà nghiên cứu đã tham gia vào dự án này. Sau khi sàng lọc hơn 5000 loại thuốc cổ truyền của Trung Quốc đã cho thấy artemisinin có tác dụng chống sốt rét và được phân lập từ dược liệu Artemisia annua L và năm 1972. Vào cuối năm 1975, cấu trúc độc đáo của nó đã được làm sáng tỏ khi có nó có cấu trúc cocquiterpenne chứa nhóm peroxy khác hẳn với những loại thuốc sốt rét đã biết.

Các nghiên cứu dược lý và nghiên cứu lâm sàng lớn đã cho thấy Artemisinin khởi khát tác dụng nhanh, độc tính thấp và hiệu quả cao đối với cả sốt rét kháng thuốc và nhạy cảm với thuốc. Tuy nhiên, do khả năng hòa tan kém trong nước/dầu dẫn tới tỷ lệ tái nhiễm ký sinh trùng cao nên vấn đề này là yếu tố rất quan trọng cần phải khắc phục trong sử dụng Artemisin trong điều trị sốt rét. Năm 1976, các nhà khoa học Trung Quốc đã tiến hành một nghiên cứu về mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt động dược lý của Artemisinin.

Artemisinin được chiết suất từ cây thanh hao hoa vàng

Thuốc artemisinine và các dẫn suất của chúng chiết xuất từ hoạt chất của cây thanh hao hoa vàng (Artemisia Annua.L.). Artemisinine không tan trong nước và các ether của nó như arteether, artemether tan trong dầu (nên có thể sử dụng tiêm bắp) và artesunate tan trong nước (nên có thể tiêm tĩnh mạch). Về nguồn gốc và cấu trúc hoá học của thuốc có lịch sử rất lâu đời: cây thuốc mọc tại Trung Quốc là Quighaosu (Artemisia annua L) có từ hơn 2000 năm nay, dùng dưới dạng thuốc sắc, bột hoặc viên để chữa các cơn sốt rét. Năm 1971, một nhóm nghiên cứu người Trung Quốc đã tái xác định đặc tính đó và năm 1972 đã phân lập một loạt hoạt chất gọi là quinghaosu hay artemisine, chiết xuất từ những phần lộ thiên của cây tươi rồi tổng hợp hai dẫn chất là artemether và artesunate. Quinghaosu là phân tử gốc, là một loại sesquiterpen-lactone có nhóm peroxyde rất cần cho nó khi tác động, công thức hoá học phân tử là C15H22O5. Với thành phần hóa học và cấu trúc phân tử của artesunate-loại enter succinic nên dễ tan trong nước và ngược lại artemether, trong có nhóm methoxyl nên dễ tan trong mỡ.

Gần đây, các nhà nghiên cứu ở Đại học tổng hợp California (USA) đã sản xuất thành công loại thuốc chống sốt rét hiệu quả này (artemisinine), với giá thành khá thấp. Đây là sản phẩm do quá trình tổng hợp dựa vào vi khuẩn E.coli tổng hợp nên, sau khi vi khuẩn này được ghép gen của cây ngải tây (hay thanh hao hoa vàng) và vi khuẩn lên men bia. Trước đó, các nhà khoa học chỉ ghép một đoạn gen mới vào bộ gen hoàn chỉnh để thay đổi chức năng của bộ gen này, song không thể ghép thành công các hệ thống gen hoàn chỉnh với nhau để tạo nên một cơ chế chuyển hoá mới. Từ đó, các nhà khoa học đã ghép gen của cây thuốc này và gen của vi khuẩn lên men bia vào vi khuẩn E.coli (một loại vi khuẩn đường ruột rất phổ biến). Bộ gen tổng hợp trong vi khuẩn E.coli đã tạo ra một cơ chế chuyển hoá hoàn toàn mới, giúp chúng tổng hợp nên một chất có tên là Isoprotenoides. Hoá chất này đang được nhiều nơi trên thế giới sử dụng để tổng hợp nên một số chất có hoạt tính chống ung thư, một số loại phụ gia thực phẩm và đặc biệt là thuốc Artemisinine và dẫn suất trong điều trị ký sinh trùng sốt rét. Các nhà khoa học hy vọng rằng kỹ thuật nối gen của nhiều loại vi sinh vật để sản xuất Isoprotenoides, thì tương lai không xa họ có thể sản suất đại trà thuốc artemisinine giá thành thấp. Đây sẽ là niềm hy vọng cho những người dân ở các nước đang phát triển, đặc biệt châu Phi và khu vực Đông Nam Á. (Science daily, 6/2003).Thuốc artemisinine và các dẫn suất của chúng chiết xuất từ hoạt chất của cây thanh hao hoa vàng (Artemisia Annua.L.). Artemisinine không tan trong nước và các ether của nó như arteether, artemether tan trong dầu (nên có thể sử dụng tiêm bắp) và artesunate tan trong nước (nên có thể tiêm tĩnh mạch). Về nguồn gốc và cấu trúc hoá học của thuốc có lịch sử rất lâu đời: cây thuốc mọc tại Trung Quốc là Quighaosu (Artemisia annua L) có từ hơn 2000 năm nay, dùng dưới dạng thuốc sắc, bột hoặc viên để chữa các cơn sốt rét. Năm 1971, một nhóm nghiên cứu người Trung Quốc đã tái xác định đặc tính đó và năm 1972 đã phân lập một loạt hoạt chất gọi là quinghaosu hay artemisine, chiết xuất từ những phần lộ thiên của cây tươi rồi tổng hợp hai dẫn chất là artemether và artesunate. Quinghaosu là phân tử gốc, là một loại sesquiterpen-lactone có nhóm peroxyde rất cần cho nó khi tác động, công thức hoá học phân tử là C15H22O5. Với thành phần hóa học và cấu trúc phân tử của artesunate-loại enter succinic nên dễ tan trong nước và ngược lại artemether, trong có nhóm methoxyl nên dễ tan trong mỡ.

Dược động học và chuyển hoá

  1. Artemisinine có thể dùng dạng viên uống, tiêm bắp, tiêm tính mạch dạng nước, Artesunate chỉ có dạng nước và Artemether dạng dầu đều chỉ để tiêm. Artemisinine uống thì hấp thu nhanh và hoàn toàn, nồng độ đỉnh hay Cmax trong huyết tượng đạt được nhanh sau 1 giờ, tập trung cao nhất ở gan, não, phổi, thận, cơ tim và lách. Thời gian bán huỷ trung bình là 4 giờ. Nếu artesunate tiêm tĩnh mạch sẽ chuyển hoá nhanh thành dihydroartemisinine còn hoạt tính. Tuy nhiên, nồng độ huyết tương thấp có thể do thuốc phân huỷ lần đầu qua gan, vì vậy phải cho uống liều cao để có nồng độ cao trong máu;
  2. Với tỷ lệ gắn thuốc với huyết tương là cực kỳ quan trọng: artemisinine gắn 65% vào hệ liên kết proteine-huyết tương, artemether 77%, dihydroartemisinine là 44%. Gan là tạng có thể chuyển hoá 92% artemisinine trong gần 1 giờ, thuốc thải80% qua phân và nước tiểu trong vòng 24 giờ, còn artemether thải trừ chậm hơn;
  3. Tiêm tĩnh mạch artesunate và mọt số dẫn chất có hiệu lực dược động học nhanh hơn, thời gian bán huỷ là 15-30 phút tuỳ theo hợp chất;
  4. Tiêm bắp thì đạt được nồng độ trong huyết tương cao và kéo dài hơn, nhất là với những chất tan trong mỡ hoặc tiêm truyền liên tục. Thuốc phân bố rộng ra nhiều mô, màng não và rau thai, lắng đọng ở gan, thận, hệ đường mật. Hơn 80% lượng thuốc dùng sau 24 giờ đầu được thấy trong nước tiểu và phân sau đó. Thời gian điều trị 3 ngày bằng cách cho uống 1 lần hoặc tiêm 1 lần một ngày, song gần đây đã có những thay đổi do tăng áp lực thuốc;

Đặc tính chống sốt rét và phương cách tác động

Cơ chế tác động nói chung đến nay các nhà khoa học vẫn chưa hiểu tường tận rằng vì sao nó phá những thành phần cơ bản của KSTSR trong hồng cầu? Đối với KSTSR trong cơ thể khỉ và chuột nhắt và đối với P.falciparum trong ống nghiệm, artemisinine và dẫn suất có tác dụng diệt thể phân liệt trong hồng cầu của những chủng nhạy và kháng chloroquine. Ngược lại, không tác dụng đối với thể phân liệt ngoài hống cầu hay giao bào. Hiện nay,chưa rõ cách tác động vì qua kính hiển vi, người ta chỉ thấy thoái hoá của màng KSTSR làm nó không trưởng thành được, dẫn đến tan rã trước 24 giờ.

Độc tính và tác hại do thuốc gây ra

Trên chuột nhắt liều gây chết LD50 (lethal dose50% ) cao (5105 mg/ kg đường uống) và chỉ số hoá trị liệu (liều gây chết so với liều chữa bệnh thì cao hơn với liều chloroquine). Dưới đây là một số dẫn liệu nghiên cứu về thuốc;

-Trên chó liều cao tiêm tĩnh mạch (400-800 mg/ kg) thấy có rối loạn chức năng gan, thần kinh trung ương, đồng thời giảm cả hồng cầu lưới;

-Nghiên cứu độc tính bán cấp trên khỉ cho thấy với liều 24 mg/kg/ ngày thì có rối loạn chức năng gan và cơ tim, trên chuột nhắt có thai thì thai sẽ bị ngấm thuốc với liều từ 12-25 mg /kg/ ngày;

-Trên người, tác hại duy nhất là đau nơi tiêm bắp, dịch nước quinghaosu kéo dài vài ngày. Trong số 139 bệnh nhân dùng 0.5-3.2g quinghaosu rải đều ra 3 ngày thì sau 30 ngày các men gan và biểu hiện điện tâm đồ (ECG) vẫn bình thường. Tổng cộng hơn 2.000 bệnh nhân dùng thuốc 1 trong 3 dẫn chất này đã tỏ ra dung nạp thuốc tốt;

-Ngoài ra, nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể gây độc cho phôi thai (embryotoxicity) và hệ thần kinh trung ương ở người;

-Theo dõi trên lâm sàng: thuốc được dùng nhiều tại tại các vùng sốt rét lưu hành nặng của đảo Hải Nam và một số điểm miền Nam Trung Quốc từ năm 1973-1980, công bố kết quả năm 1981. Tại Việt Nam, đã dùng thuốc và dẫn xuất tại các vùng sốt rét lưu hành nặng và rất nặng thuộc các tỉnh khu vực Nam bộ Lâm Đồng và miền Trung–Tây Nguyên. Đến nay thì thuốc artemisinine và dẫn xuất đã được sử dụng rộng rãi và cho thấy tính dung nạp và hiệu lực cao. Song nếu dùng đơn thuần ở một số phác đồ ngắn ngày (5-7 ngày) cho thấy bước đầu có giảm nhạy và tăng nồng độ ức chế trên in vitro. Điều này, đòi hỏi chúng ta phải giám sát thường quy hiệu lực thuốc nhằm phát hiện và có thái độ xử trí chống kháng khi cần thiết.

Hầu hết các tác giả cho rằng quinghaosu là loại thuốc đầy hứa hẹn, nên việc nghiên cứu về độc tính, dược lý và hiệu lực lâm sàng cần được tiếp tục, nhân rộng. Một số chuyên gia quốc tế cho biết hiệu quả thuốc nhóm này liên quan cơ chế tác dụng khi chúng sinh ra các gốc tự do (gốc tự do là những tiểu phân hoá học phân tử, nguyên tử, ion; chúng có một điện tử đơn độc ở lớp ngoài cùng).Do có áp lực mạnh của điện tử cô độc nên gốc tự do có khả năng tương tác với tất cả các phân tử của các tế bào bên cạnh nó, mạnh gấp trăm ngàn lần so với trạng thái không gốc tự do và có thể phá vở hoàn toàn màng tế bào, làm hư hại gen di truyền hoặc huỷ hoại toàn bộ tế bào; trong khi đó một số thuốc hay thức ăn có chứa các thành phần có tính chống oxy hóa như vitamine C, E, selen và b caroten…, trong đó đặc biệt lưu ý đến vitamine C (có nhiều trong hoa quả tươi, rau xanh). Cơ thể con người không thể tự sản xuất vitamine C mà phải thường xuyên được cung cấp từ thực phẩm. Vitamine Ctan được trong nước, bền ở trạng thái khô, dễ phân huỷ khi có độ ẩm và xúc tác với các kim loại nặng. Ngoài ra, trà (chè) là chất kháng oxy hoá mạnh hơn vitamine C hay E vì có chứa các flavonoides (polyphenol, catechin). Đây là các chất chống gốc tự do ở ngoại bào và chỉ được phát huy đầy đủ khi kết hợp với vitamine E, beta caroten và selen, nhưng rất tiếc có ảnh hưởng lên hiệu quả của thuốc sốt rét, song vấn đề này chưa được nghiên cứu chi tiết.

Gần đây, người ta chứng minh cơ chế diệt Plasmodium trong hồng cầu của thuốc là do thuốc tạo được các gốc tự do của oxy trong cơ thể vật chủ, các gốc tự do này tấn công vào các thành phần cơ bản trong tế bào Plasmodium làm chúng chết. Artemisinine thường xuyên nhả các dạng oxy hoạt động lấy từ các cầu nối peroxyte trong cấu trúc và chính các gốc tự do mới sinh này sẽ diệt ký sinh trùng. Plasmodium sẽ kháng artemisinine khi tăng áp suất riêng phần của oxy. Các loại thuốc gây stress oxy như miconazole, doxorubicine sẽ làm tăng hiệu lực chống sốt rét của artemisine nhưng artemisine lại giảm tác dụng diệt Plasmodium, nếu phối hợp với các loại “chất bẫy” các gốc tự do như catalase, dithiothreitol, vitamine E,…trên mang hồng cầu, artemisinine, tạo ra sự peroxyte hoá các lipide và tạo được các lipoperoxyte và lại thấy các chất chống oxy hoá như vitamine C, glutathione-khử có khả năng làm yếu đi tác dụng diệt Plasmodium của artemisinine. Do vậy, có nhiều tác giả đề nghị liều lượng những chất chống oxy hoá trong chế độ dinh dưỡng của người bệnh dung artemisinie để đạt được hiệu quả cao trong phòng và chữa bệnh sốt rét (ví dụ khẩu phần thiếu vitamine E làm tăng rõ rệt tác dụng của artemisinie trên P.yoelii ).

Trong các nghiên cứu chỉ ra sự chuyển hoá Artemisinine trong cơ thể con người chính là do hệ thống men Cytochrome P450 mà CYP2B6 đóng vai trò chính (thông tin về dược động học của Viện Sốt rét KST-CT Trung ương và trường đại học Uppsala, Thuỵ Điển)

Dược lý và cơ chế tác dụng

-Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu, kể cả KSTSR kháng thuốc. Nhómsesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxide rất quan trọng trong tác dụng của thuốc, trong công thức của Artemisinine, khi cầu peroxyt bị khử, ta được chất desoxyartemisinine mất hoạt tính, vậy vòng chứa cầu peroxyte rất cần cho tác dụng của thuốc chống sốt rét; sesquiterpen lactone nếu mất cầu peroxyte sẽ mất tác dụng trên KSTSR. Thuốc có tác dụng trực tiếp và rất nhanh trên Plasmodium. Trên chuột nhắt trắng nếu nhiễm ký sinh trùng P.bergei thì trên lâm sàng cho thấy tính kháng chéo giữa artemisinine và chloroquine; thuốc cũng có tác dụng nhanh trên thể phân liệt và loại bỏ Plasmodium ra khỏi hồng cầu sau 24 giờ;

-So sánh nồng độ của artemisinine trong huyết tương máu tĩnh mạch, máu ngoại vi và trong nước bọt. Kết quả cho thấy: nồng độ artemisinine trong huyết tương máu ngoại vi có mối tương quan với huyết tương máu tĩnh mạch (r= 0,92). Tỷ số nồng độ artemisinine theo đường máu ngoại vi / đường tĩnh mạch khác nhau có ý nghĩa thống kê ở thời điểm lấy mẫu 30 và 60 phút sau khi uống thuốc, điều này chỉ ra rằng có sự khác nhau của nồng độ thuốc ở hai đường lấy mẫu là động mạch và tĩnh mạch. Phần artemisinine không kết gắn proteine trong huyết tương trung bình là 0,14 (SD = 0,03) và phụ thuốc vào nồng độ của thuốc đưa vào (114-1001 ng/ml). Nồng độ artemisinine có mối tương quan với thuốc không gắn kết trong máu ngoại vi (r2= 0,85) so với nồng độ thuốc trong máu tĩnh mạch (r 2 = 0,77). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi xem xét diện tích dưới đường cong (AUC) giữa nước bọt, phần thuốc không kết dính trong máu tĩnh mạch và máu ngoại vi;

-Nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện và so sánh dược động học của artemisinine trên bệnh nhân sốt rét trẻ em và người lớn của nhóm nghiên cứu Toufigh Gordi và cộng sự cho thấy: nồng độ artemisinine đo được trong huyết tương người tình nguyện khoẻ mạnh giảm nhanh theo thời gian lấy máu và nồng độ ở ngày thứ nhất cao hơn hẳn ngày thứ 5 sau khi dùng liều 500mg/ ngày x 5 ngày (152,6 ± 25,1ng/ ml so với 44,2 ± 15,8ng/ml); thời gian bán hủy của artemisinine ngắn (2,0 ± 0,5 giờ), độ thải trừ là 321,0 ± 89,5 l/giờ và thể tích phân bố 1010 ± 345 lít; nồng độ trong huyết tương bệnh nhân sốt rét nhiễm P.falciparum chưa có biến chứng ở trẻ em và người lớn tương tự như người tình nguyện: nồng độ thuốc ở ngày thứ nhất cao hơn hẳn ngày thứ 5 sau khi dùng thuốc (nhóm trẻ em 144,1 ± 48,7 ng/ml so với 50,6 ± 19,6 ng/ml và nhóm người lớn: 153,0 ± 48,7 ng/ml so với 50,0 ± 19,6 ng/ml); thời gian bán thải của artemisinine ở bệnh nhân sốt rét trẻ em ngắn hơn bệnh nhân người lớn (1,7 ± 0,4 giờ so với 2,1 ± 0,5 giờ; p < 0,05); độ thải trừ của thuốc ở bệnh nhân trẻ em sốt rét nhanh hơn người lớn (417,7 ± 88,3 l/ giờ so với 329, 7 ± 100,9 l/ giờ) p < 0,05; thể tích phân bố của artemisinine ở bệnh nhân sốt rét trẻ em lớn hơn so với người lớn (1366,2 ± 510,5 so với 1095,8 ± 479,8 l; p < 0,05);

-Artemisinine không tác dụng đối kháng với PABA, nên có cơ chế khác với dẫn suất của sulfonilamides. Trước hết thuốc tác động trên màng tế bào KSTSR làm thay đổi cấu trúc vi mô, hình thái của ribosome, lưới nội bào của KSTSR cũng khác thường, ty lạp thể trương lên, liều cao làm ly giải màng hồng cầu, trong hồng cầu người nhiễm P.falciparum, nồng độ artemisinie cao vọt khác thường so với hồng cầu bình thường;

-Nghiên cứu dược động học của artemisinine phụ thuộc theo thời gian sau khi uống nhắc lại trên người tình nguyện, biểu hiện các thông số dược động học của thuốc phụ thuộc theo thời gian không bình thường trong phát đồ điều trị 7 ngày, mỗi ngày uống 500mg artemisinine. Nồng độ dưới đường cong (AUC) của artemisinine trong huyết tương với thời gian giảm còn 34% ở ngày thứ 4 và tiếp tục giảm, ngay ở ngày thứ 7 còn 24% của các giá trị AUC thu được sau khi uống thuốc so với ngày đầu. Nghiên cứu lại trên 7 người tình nguyện sau giai đoạn nghỉ uống thuốc 2 tuần cho thấy các giá trị AUC của artemisinine hầu như trở lại bình thường như ngày đầu uống thuốc, điều này giải thích tính thuận nghịch của xu hướng phụ thuộc theo thời gian của thuốc;

-Kết quả cũng cho thấy thuốc thể hiện khả năng dung nạp tự cảm trong chuyển hoá thuốc rất lớn, qua giải thích trên cho thấy tại sao một số bệnh nhân khi điều trị với liều chuẩn, do nồng độ thuốc ở trong máu giai đoạn cuối của đợt điều trị thấp dưới nồng độ giới hạn để diệt ký sinh trùng, nên không thể diệt ký sinh trùng ở thời gian sau điều trị. Hơn nữa tác dụng tương tác giữa chuyển hoá thuốc vơí các thuốc khác trong điều trị phối hợp cũng bị ảnh hưởng theo;

-Nhược điểm thuốc và dẫn xuất có tỷ lệ tái phát cao sau điều trị. Các kết quả nghiên cứu invivo theo tiêu chuẩn WHO và chỉ số phản ánh tình hình bệnh sốt rét trong giai đoạn 1992-2002, 1166 bệnh nhân trong các đánh giá in vivo được xếp thành các nhóm dùng thuốc đơn thuần, phối hợp dạng tự do hay phối hợp dạng cố định. Hiệu lực điều trị của nhóm thuốc này rất mạnh. Tỷ lệ tái phát sớm khoảng 25,1% (CI 95%: 22,1-28,1), khi dùng đơn thuần, 14,2% (CI 95%: 11,2-17,2) khi phối hợp tự do và 3% (CI 95%: 2-4);

-Một nghiên cứu dược động học đăng trên tạp chí Pharmacol. Lett.6 thì nồng độ của thuốc artemisinin trong huyết tương thấp hơn có ý nghĩa thống kê sau khi điều trị 4-5 lần so với ngày thứ nhất trong 9 bệnh nhân sốt rét thường. Giá trị trung bình nồng độ dưới đường cong ở ngày cuối điều trị khoảng 30% so với ngày 1. không có sự thay đổi đồng thời với thời gian bán thải của thuốc. Kết quả cho thấy có sự tương quan của thuốc làm tăng khả năng tự thải trừ bằng dung nạp tự ngẫu nhiên do chuyển hoá của các men gan và do artemisinin được chiết qua gan là rất lớn sau khi uống thuốc;

-Trên tạp chí Clin.pharmacol.Ther. 63: 482-492, 1998) nghiên cứu dược động học và hiệu quả điều trị của Artemisinin trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum bằng đường uống và đặt hậu môn thì kết quả cho thấy thời gian cắt ký sinh trùng như nhau, mặc dù nồng độ trong huyết tương của nhóm đặt hậu môn là thấp hơn, điều này gợi ý ngày đầu tiên uống artemisinin không cần liều cao. Nồng độ artemisinin giảm trong thời gian điều trị, khiến chúng ta không thể bỏ qua lý do có thể tái phát sớm. Nhược điểm khó đánh giá mà không thể tránh khỏi là chúng ta không thể phân biệt được các trường hợp tái phát hay một nhiễm mới, mà điều này chắc chắn xảy ra; khi đó chỉ có kỹ thuật PCR mới phân biệt được chính xác.

Nghiên cứu Artemisinin kích thích sự chuyển hoá của oméprazole trên cơ thể người cho thấy thuốc không ảnh hưởng hoạt tính của men CYP3A4, trong khi đó thì lại làm tăng hoạt tính của men CYP2C19. Thuốc Proguanil cũng được khám phá khả năng ảnh hưởngcủa men này khi cho 14 người tình nguyện Việt Nam uống trước đó 1 tuần, sau đó 5 ngày uống artemisinine với liều 500mg/ngày. Nồng độ Proguanil trong huyết tương và chất chuyển hoá của nó là Cycloguanil và 4-chlorophenylbiguanide được xác định bằng sắc ký lỏng cao áp cho thấy Proguanil bị chuyển hoá tăng lên trong thời gian dùng artemisinine, kết quả giá trị AUC trong chất chuyển hoá Cycloguanil và 4- chlorophenylbiguanide tăng lên 1.4-1.8 lần. Tỷ lệ thay đổi AUC của chất chuyển hoá với Proguanil gợi ý cho thấy khả năng kích thích của men CYP2C19 hoặc men khác như là những chất xúc tác (Michael Ashton và cộng sự., 2000);

-Xem xét thuốc artemisinine kích thích chuyển hoá của Proguanil trên cơ thể người tình nguyện thì cho thấy có sự gia tăng kích thích hệ men CytochromeC19 (CYP2C19) hoặc men khác như là những chất xúc tác.-Nghiên cứu Artemisinin kích thích sự chuyển hoá của oméprazole trên cơ thể người cho thấy thuốc không ảnh hưởng hoạt tính của men CYP3A4, trong khi đó thì lại làm tăng hoạt tính của men CYP2C19. Thuốc Proguanil cũng được khám phá khả năng ảnh hưởngcủa men này khi cho 14 người tình nguyện Việt Nam uống trước đó 1 tuần, sau đó 5 ngày uống artemisinine với liều 500mg/ngày. Nồng độ Proguanil trong huyết tương và chất chuyển hoá của nó là Cycloguanil và 4-chlorophenylbiguanide được xác định bằng sắc ký lỏng cao áp cho thấy Proguanil bị chuyển hoá tăng lên trong thời gian dùng artemisinine, kết quả giá trị AUC trong chất chuyển hoá Cycloguanil và 4- chlorophenylbiguanide tăng lên 1.4-1.8 lần. Tỷ lệ thay đổi AUC của chất chuyển hoá với Proguanil gợi ý cho thấy khả năng kích thích của men CYP2C19 hoặc men khác như là những chất xúc tác (Michael Ashton và cộng sự., 2000);

Tương tác thuốc

-Có thể phối hợp thuốc artemisinine với thuốc mefloquine hoặc tetracycline vì có hiệp đồng tác dụng; không được dùng phối hợp với chloroquine hay pyrimethamine vì chúng có tính chất đối kháng; chú ý rằng đối với thuốc omeprazole: thuốc artemisinine, ngoài khả năng tự thải trừ nhanh, còn làm tăng khả năng thải trừ của omeprazole khi dùng kết hợp; sự thay đổi các thông số dược động học của artemisinine là dothay đổi khả năng chuyển hoá mà đặc biệt là xảy ra ở gan bằng cách tăng khả năng hoạt động của CYP2C19 cũng như một số isozyme khác trong chuyển hoá của omeprazole trong cơ thể con người.

-Trên lâm sàng có những ghi nhận ban đầu phản ứng dị ứng nghiêm trọng khi dùng artesunate uống tại Thailand, với tỷ lệ di ứng chung là 1/1362-6944 trường hợp dùng thuốc; một số đánh giá tại miền Trung- Tây Nguyên với liều dùng thông thường chỉ ghi nhận tỷ lệ thấp là đau bụng, ù tai, hoa mắt, buồn nôn. Các biểu hiện này tự khỏi mà không cần ngừng điều trị.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

(1) De Vries, Peter J., and Tran K. Dien. “Clinical pharmacology and therapeutic potential of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria.” Drugs 52.6 (1996): 818-836.

(2)  Li, Ying. “Qinghaosu (artemisinin): chemistry and pharmacology.” Acta Pharmacologica Sinica 33.9 (2012): 1141.

(3) http://www.impe-qn.org.vn : Trang web Viện sốt rét ký sing trùng côn trùng Quy Nhơn

Tin chọn lọc